國內鮮有藥企主動(dòng)對藥品不良反應進(jìn)行修改，大多數是因為出現各種問(wèn)題了或者輿論監督，國家監管部門(mén)要求企業(yè)修改。
“我一直吃高血壓藥，不知為什么這幾天血壓就是降不下來(lái)，是不是藥有問(wèn)題？”近日，張大爺突然懷疑降壓藥，他翻出說(shuō)明書(shū)，想找找原因，上面的【禁忌】、【不良反應】項目為“尚不明確”，藥代動(dòng)力學(xué)欄也是無(wú)。
張大爺同事吃的藥說(shuō)明書(shū)上卻密密麻麻寫(xiě)著(zhù)各種不良反應、與其他藥物作用反應等詳細情況。同為高血壓藥，兩張說(shuō)明書(shū)截然不同，張大爺向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，服用該藥近10年，一直沒(méi)注意這個(gè)區別。
翻開(kāi)一些藥物的說(shuō)明書(shū)會(huì )發(fā)現，類(lèi)似張大爺這樣的情況并不少見(jiàn)，據21世紀經(jīng)濟報道記者不完全統計，截至7月31日，近10年間國家相關(guān)部門(mén)發(fā)布了159個(gè)關(guān)于修訂藥品說(shuō)明書(shū)的公告，涉及807個(gè)藥品，化藥544個(gè)，中成藥244個(gè)，其中有679個(gè)藥品修訂了不良反應。
藥品說(shuō)明書(shū)是藥監部門(mén)審核批準的具有法律效力的文件，應當包含并詳細注明不良反應信息，并要求藥品生產(chǎn)企業(yè)根據藥品上市后的安全性、有效性情況及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，國家藥品監督管理部門(mén)也可以根據藥品不良反應監測、藥品再評價(jià)結果要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)。不過(guò)，21世紀經(jīng)濟報道記者在整理中鮮有發(fā)現藥企主動(dòng)修改藥品說(shuō)明書(shū)，都是國家職能部門(mén)要求后才修改。
“國外企業(yè)會(huì )主動(dòng)修訂，因為企業(yè)不想因新的不良反應引起訴訟。中國有數萬(wàn)個(gè)藥品批文，很多藥品沒(méi)有做臨床試驗，在不良反應、禁忌方面不詳�！�7月31日，鼎臣醫藥咨詢(xún)創(chuàng )始人史立臣向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，未來(lái)化藥、中藥注射液可能不是修訂問(wèn)題，而是補充臨床評價(jià)、臨床試驗完整數據。
807個(gè)藥品修訂說(shuō)明書(shū)
規格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強、不良反應尚不明確、核心要素標示不充分等許多中成藥說(shuō)明書(shū)存在信息不規范、不完整的問(wèn)題，給患者和醫師造成困惑，尤其是不良反應、禁忌等對用藥指導起著(zhù)關(guān)鍵作用，為此及時(shí)修改藥品說(shuō)明書(shū)很有必要。
21世紀經(jīng)濟報道記者根據國家藥監局以及原食藥監總局信息整理發(fā)現，從2008-2018年7月31日，共發(fā)布159個(gè)修訂藥品說(shuō)明書(shū)的公告，涉及807個(gè)藥品。
在807個(gè)藥品中，化藥544個(gè)，占比67.41%，中成藥244個(gè)，占比30.24%，剩下的生物制品19個(gè)，占比2.35%。其中，679個(gè)藥品涉及不良反應項修訂，中成藥149個(gè)，中成藥中注射劑75個(gè)。
自2015年開(kāi)始，中藥尤其是中藥注射液的說(shuō)明書(shū)修改數量逐年增加。如2018年以來(lái)共計發(fā)布了23個(gè)批次75個(gè)藥品，其中中成藥12個(gè)批次54個(gè)藥品，化藥10個(gè)批次20個(gè)藥品。
如2018年3月20日，國家食藥監總局對止痛藥“通滯蘇潤江”膠囊、片劑的藥品說(shuō)明書(shū)修訂規定：孕婦、哺乳期和經(jīng)期婦女禁用，女性在停藥后數周內不得妊娠，備孕女性慎用。
中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所發(fā)現，通滯蘇潤江膠囊每粒含秋水仙堿約14μg�！巴K潤江膠囊”的用法用量為：口服，一次5～7粒，一日2次。按每日最大劑量計算，等于每日服用秋水仙堿0.2mg。
秋水仙堿具有骨髓抑制等毒性，超劑量攝入會(huì )導致多系統功能損害，死亡率較高。因此，通滯蘇潤江膠囊不要超適應癥、超劑量，不宜長(cháng)期連續用藥，用藥期間應定期進(jìn)行血常規及肝、腎功能檢查。
2017年7月5日，因存在致殘等嚴重不良反應，原國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2017年第79號）》，對“全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品”說(shuō)明書(shū)增加黑框警告：嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統的影響和重癥肌無(wú)力加劇，并修訂【適應癥】、【不良反應】、【注意事項】。
同時(shí)，原國家食藥監總局要求全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品在【注意事項】里逐一對應說(shuō)明。如：使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統同時(shí)發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應。此類(lèi)藥品批文超過(guò)3000個(gè)，涉及上千藥企。
藥品說(shuō)明書(shū)是藥品信息最基本、最主要的來(lái)源，其功能是向患者介紹藥品特性，是指導臨床醫生正確選擇用藥和患者自我藥療的主要依據，是國家藥品監督管理部門(mén)審核批準的具有法律效力的文件。
而之所以修訂說(shuō)明書(shū)，國家食藥監總局解釋?zhuān)捎谒幤吩谏鲜星暗陌踩匝芯恐写嬖诳陀^(guān)局限性，藥品上市前臨床研究中，受到許多客觀(guān)因素限制，如病例少、研究時(shí)間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴等。因此，藥品不良反應存在時(shí)滯現象，藥品說(shuō)明書(shū)的修改是動(dòng)態(tài)的、不斷完善的。
不過(guò)，目前國內鮮有藥企主動(dòng)對藥品不良反應修改，大多數是因為出現各種問(wèn)題或者輿論監督，國家監管部門(mén)要求企業(yè)修改。
如2017年底的匹多莫德，因為輿論持續發(fā)酵，存在兒童濫用，引發(fā)對免疫系統破壞等因素，原國家食藥監部門(mén)于2018年3月要求匹多莫德生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)。
《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書(shū)》統計，因用藥不當，我國每年約有3萬(wàn)名兒童耳聾，約7000名兒童死亡。我國兒童藥物不良反應率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯誤造成的藥物性損害更嚴重。
史立臣向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，當初很多藥品審批時(shí)沒(méi)有做臨床試驗，所有的一切實(shí)驗數據都必須重新做�！昂芏嗥髽I(yè)不主動(dòng)修訂，是因為會(huì )增加成本，此前沒(méi)有數據的重新做BE試驗等，目前一個(gè)BE試驗價(jià)格在800萬(wàn)-1000萬(wàn)元�！�
一位接近國家藥監局的人士指出，我國藥品注冊中原來(lái)很多地標升國標的藥品在轉化評價(jià)中，質(zhì)量安全性與再評價(jià)工作都滯后或缺失，導致上市銷(xiāo)售的很多藥品說(shuō)明上的【禁忌】、【不良反應】項目為“尚不明確”，尤其是中成藥。
“隨著(zhù)用藥監測網(wǎng)絡(luò )完善，不良反應反饋系統不斷完善�！鄙鲜鰳I(yè)內人士向21世紀經(jīng)濟報道記者表示。
中藥注射液不良反應重災區
21世紀經(jīng)濟報道記者統計數據看，從2015年國家啟動(dòng)一致性評價(jià)工作后，藥品說(shuō)明書(shū)修訂數量增多，尤其是中藥注射液在內的中成藥修改居多。值得注意的是，上述244個(gè)修改說(shuō)明書(shū)中涉及95個(gè)中藥注射液，其中就有75個(gè)是因為不良反應而修改，不良反應占總問(wèn)題的81.5%。
如7月19日，國家藥品監督管理局發(fā)布《關(guān)于修訂血塞通注射劑和血栓通注射劑說(shuō)明書(shū)的公告》，對血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕和血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕增加警示語(yǔ)，并對【禁忌】和【注意事項】項進(jìn)行修訂。明確兒童禁用，并應在有搶救條件的醫療機構使用。
根據最新數據，在2017年中國公立醫療機構終端中成藥產(chǎn)品Top20榜單上，注射用血栓通（凍干）與注射用血塞通（凍干）以73.4億元、56.6億元的銷(xiāo)售額分列第一、三位。
值得注意的是，2017年新版醫保目錄限制26個(gè)中藥注射劑在二級以上醫療機構使用，血塞通注射劑、血栓通注射劑在列。
此前，中國藥學(xué)會(huì )醫院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )用藥安全專(zhuān)家組組長(cháng)、北京大學(xué)第三醫院藥劑科原副主任張曉樂(lè )指出，中成藥把中藥飲片做成一定劑型，不用煎煮，很多中成藥都是非處方藥，患者可以去藥店直接購買(mǎi)使用。但中藥說(shuō)明書(shū)僅區區幾百字，一些涉及用藥安全的項下寫(xiě)著(zhù)“尚不明確”“不詳”。
“這樣的說(shuō)明書(shū)不僅不方便患者用藥，也給用藥安全帶來(lái)隱患；同時(shí)，藥師要指導患者用藥，需要去查文獻、技術(shù)標準才能搞清這些藥能不能給孕婦、兒童、老年人等特殊人群使用�！睆垥詷�(lè )說(shuō)。
在史立臣看來(lái)，未來(lái)藥品說(shuō)明書(shū)修改的重點(diǎn)是包括中藥注射液在內的中成藥，尤其是一些用量大、適應癥廣而禁忌、不良反應“尚不明確”或“尚無(wú)”的產(chǎn)品。
一位業(yè)內資深人士也向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，對于包括中藥注射液在內的藥品，應該根據最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在人群中的療效（有效性）、不良反應（安全性）、用藥方案、穩定性等是否符合安全、有效、經(jīng)濟合理用藥原則作出科學(xué)評議，并提供有說(shuō)服力的臨床追蹤數據。
另外，部分中成藥規格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強，也給患者和醫生造成困惑。此前上海中醫藥大學(xué)課題組對60194個(gè)中藥制劑文號規格的描述統計，近90%的中藥文號在說(shuō)明書(shū)“規格”項下沒(méi)有標示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來(lái)標示規格。
據了解，原國家食藥監總局亦發(fā)布《中成藥規格表述技術(shù)指導原則》，對中成藥說(shuō)明書(shū)作出規范，如連花清瘟顆粒，依據《原則》，其規格應表述為每1g相當于飲片××g。
彼時(shí)，有媒體對《原則》解讀為至少90%的中成藥須修改說(shuō)明書(shū)。就此，原國家食藥監總局藥品化妝品注冊管理司相關(guān)負責人說(shuō)：“監管部門(mén)考慮到企業(yè)成本，目前不會(huì )強制規范，鼓勵企業(yè)依據自身情況有計劃地、自主地規范�！�
不過(guò)，據21世紀經(jīng)濟報道記者了解，上述《原則》沒(méi)有強制執行時(shí)間表。有報道稱(chēng)，如果企業(yè)幾年都不愿自覺(jué)規范，監管部門(mén)將通過(guò)藥品上市許可持有人責任落實(shí)、藥品再注冊等措施形成倒逼態(tài)勢。